A lo largo de la historia la primera región a la cual se le conoció como Mesopotamia estaba ubicada en Asia entre los ríos Eufrates y Tigris. En dicho valle, de clima cálido, donde dichos ríos depositaban sus aluviones, fue que se desarrolló la que fue probablemente la primera civilización con un estilo urbano, desde que el pueblo sumerio se estableció allí aproximadamente en el año 3500 antes de la era cristiana, logrando establecer una sociedad organizada en aldeas, con construcciones de adobe aplicando técnicas de riego.
Existen expertos que mantienen la hipótesis de que en los primeros tiempos de la Mesopotamia inferior a esta pudo haber estado sumergida bajo agua. Era una zona abierta, lo que facilitaba la inmigración, sin embargo, los hacía vulnerables a los ataques de enemigos.
El emperador de roma Trajano en el año 116, fue el responsable de fundar tres provincias situadas entre Asiria y Armenia, una de ella fue denominada Mesopotamia. Posteriormente en tiempos del emperador Adriano esta zona agregó a la zona de Armenia al ser devuelta a los partos.
